来自耶鲁大学医学院的研究人员首次发现一种具有快速抗抑郁疗效的药物氯胺酮可以激活大脑前额叶皮层的突触内蛋白合成通路，进一步促进神经突触的形成并发挥抗抑郁的行为效果。这项研究成果目前公布在最新一期的《Science》杂志，并在同期杂志的“视角”专栏由同行专家专文评述，对该项研究成果的重要性和前瞻性给予高度评价。

文章的第一作者是耶鲁大学心理学系及分子精神病学研究所的博士研究生李楠欣。 李楠欣2007年本科毕业于威廉希尔williamhill官方网站心理学系。本科期间在校长基金的支持下，在李量教授的精心指导下进行精神分裂症动物模型的相关研究，其研究成果曾发表于《Behavioural Pharmacology》《Behavioral Neuroscience》等几个国际期刊。在耶鲁大学学习期间师从Ronald S. Duman教授，主要研究抑郁症和抗抑郁药物的神经机制，已有多项研究成果发表于《Journal of Psychopharmacology》《International Journal of Neuropsychopharmacology》等心理药理学领域权威期刊，并荣获美国心理学会Scott Mesh研究基金，国际荣誉心理学学会及心理科学联合会联合颁发的Albert Bandura杰出博士生研究奖，以及美国神经心理药理学会颁发的杰出青年研究者奖等多个奖项。他的成绩充分展示了威廉希尔williamhill官方网站心理学系在本科生教学和科研训练以及人才培养方面的显著成效。本科阶段打下的扎实科研基础，使他在进入耶鲁后能够顺利开展相关的研究工作。

传统的抗抑郁药物普遍调节大脑内的单胺能系统，主要的局限在于药物的生效时间过慢，往往需要2到3周病人的症状才能有显著改善。近些年来临床研究表明，单次注射谷氨酸N-甲基-D-天门冬氨酸受体的拮抗剂氯胺酮可以在2小时内缓解抑郁症状，药效持续长达一周，引发抑郁症治疗领域的高度关注。但是氯胺酮抗抑郁作用的神经机制至今为止却不甚清晰。为了回答这个问题，李楠欣所在的研究小组运用分子生物学、生物化学、电生理记录、双光子成像、心理药理学以及动物行为模型等多种实验手段，证明了氯胺酮可以迅速地激活大脑前额叶皮层中神经突触内的一种蛋白激酶介导的蛋白合成通路。研究表明氯胺酮可以借此上调多种与突触发生有关的蛋白表达量，从而提高神经突触的数量以及成熟程度，最终产生抗抑郁效果。这一研究极大地改变了人们对抗抑郁药物神经机制的理解，也为下一代快速抗抑郁药物的研发提供了一个崭新的重要靶点。

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mTOR-Dependent Synapse Formation Underlies the Rapid Antidepressant Effects of NMDA Antagonists

Science (2010) 329: 959-964

The rapid antidepressant response after ketamine administration in treatment-resistant depressed patients suggests a possible new approach for treating mood disorders compared to the weeks or months required for standard medications. However, the mechanisms underlying this action of ketamine [a glutamate N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist] have not been identified. We observed that ketamine rapidly activated the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway, leading to increased synaptic signaling proteins and increased number and function of new spine synapses in the prefrontal cortex of rats. Moreover, blockade of mTOR signaling completely blocked ketamine induction of synaptogenesis and behavioral responses in models of depression. Our results demonstrate that these effects of ketamine are opposite to the synaptic deficits that result from exposure to stress and could contribute to the fast antidepressant actions of ketamine.

Commented in Science (2010) 329: 913-914

2010-08-23